Rak dojke

U dijagnostici raka dojke svakako je za spomenuti samopregled dojki, koji ima centralno značenje u ranom otkriću. Preporučuje se započeti sa samopregledom već s 20 godina starosti, jedanput mjesečno, između 5 - 10. dana ciklusa. Važan je temeljit fizički pregled i anamneza. Ukoliko liječnik napipa promjenu, može odrediti veličinu, konzistenciju, te pomičnost. Zatim se rade mamografija, ultrasonografija( ultrazvuk ) - uporabom visokofrekventnih zvučnih valova može se otkriti da li tvorba sadrži tekućinu (cista) ili je solidna masa (koja može i ne mora biti rak). Za postavljanje dijagnoze koristi se biopsija tkiva, mamografija, aspiracija iglom i citološka analiza dobivenog uzorka. Potrebno je uzeti uzorak tekućine ili tkiva da bi se došlo do dijagnoze. U tu svrhu rade se:

  • Aspiracija pomoću igle, kojom se uzima uzorak tekućine i/ili stanica
  • Biopsija iglom - specijalnim tehnikama ukloni se tkivo iglom iz suspektnog područja na mamogramu, koje se ne može napipati. To tkivo upućuje se patologu na provjeru.
  • Kirurška biopsija- kirurg uzme uzorak tkiva suspektnog područja ili mase. Također može ukloniti cijelu masu uključujući i područje okolnog zdravog tkiva. Uzorak pregleda patolog.

1. Preinvazivne forme raka dojke


Preinvazivne forme raka dojke, kao i kod drugih ginekoloških organa označavaju zamjenu urednog epitela mliječnih kanalića malignim epitelom, pri čemu su bazalna membrana, kao i granica prema vezivnom tkivu (stromi) intaktni. Kada su u pitanju preinvazivne forme raka dojke, razlikuju se dva različita oblika:

  • neinfiltrirajući (intra) duktalni Carcinoma in situ, koji se označava DCIS ili IDCIS, slika 2. DCIS čini ukupno 10 - 20% svih karcinoma dojke, i ca 80% svih neinfiltrirajućih "in situ" karcinoma. Zahvaća epitel srednjih i malih mliječnih kanalića. Javlja se u različitim formama (komedo, solidni, kribriformni, mikropapilarni i papilarni tip karcinoma), a rizik invazivnog rasta se procjenjuje na 30 - 50%. U 10 - 15% slučajeva javlja se bilateralno i u 10% (pa do 1/3) multicentrično. Liječi se kao invazivni karcinom, pri čemu stoje dvije mogućnosti na raspolaganju: jednostavna mastektomija s limfonodektomijom, ili poštedna operacija (široka ekscizija) s adjuvantnim zračenjem. Ovaj se oblik pojavljuje u premenopauzalnih i postmenopauzalnih žena, opipljiva je masa i često je ograničen na samo jedan kvadrant dojke. Čini 43% dijagnosticiranih raka dojke u žena od 40 do 49 godina, i 92% u žena od 30 do 39 godina. Ukoliko se ne liječi, velika je vjerojatnost razvoja invazivnog karcinoma, no budući je lokaliziran, može se u potpunosti operativno odstraniti.
resizedimage367262-dcisductcancer
Slika: Duktalni carcinoma in situ - DCIS


  • neinfiltrirajući (intra) lobularni Carcinoma in situ - CLIS. CLIS se javlja s učestalosti od 1 - 6% svih karcinoma dojke, i 30 - 50% svih neinvanzivnih karcinoma dojke. Zahvaća epitel najmanjih, terminalnih intralobularnih mliječnih kanalića (acinus), koji su prošireni i ispunjeni malignim stanicama, bez znakova prodora u stromu. CLIS se javlja u 30 - 67% slučajeva bilateralno, a osobiti rizik predstavlja multicentrična pojava koja se registrira u 60 - 85%. Razlikuju se tip A s monomorfnim epitelnim stanicama i tip B s pleomorfnim stanicama, koji je potencijalno zloćudan. CLIS se za razliku od DCIS smatra prekancerozom, a u liječenju se prije svega koristi poštedna operacija. Kod pozitivne obiteljske anamneze se preporučuje zbog visoke učestalosti multicentričnosti bilateralna mastektomija ili jednostrana mastektomija s kontralateralnom biopsijom. Otkriva se obično slučajno jer ne stvara nikakvu opipljivu masu, najčešće u premenopauzalnih žena. Između 25 i 35% bolesnica s ovom dijagnozom razvija invazivni oblik karcinoma nakon pritajenosti ( nekad i do 40 godina). Jednako učestalo se pojavljuju na obje strane.


2. Invazivne forme raka dojke

Kada su u pitanju invazivne forme raka dojke, razlikuju se:

  • infiltrirajući karcinomi dojke:
- infiltrirajući duktalni karcinom,

- infiltrirajući duktalni karcinom s dominantnom intraduktalnom komponentnom,

- infiltrirajući lobularni karcinom,

- mucinozni karcinom,

- medularni karcinom,

- papilarni karcinom,

- tubularni karcinom,

- adenoidno-cistični karcinom,

- sekretorni (juvenilni) karcinom,

- apokrini karcinom,

- karcinom s metaplazijom i

- drugi infiltrirajući karcinomi.
  • Morbus Paget - Paget karcinom.



ill3invasiveductcancer
Slika: Invazivni rak dojke

U 80% slučajeva javljaju su infiltrirajući duktalni karcinom i infiltrirajući duktalni karcinom s dominantnom intraduktalnom komponentom, koji se označavaju kao NOS karcinomi - "no otherwise specified". U 3.7 - 5.8% se javlja infiltrirajući lobularni karcinom, a ostale forme su daleko rjeđe. Morbus Paget ili Paget karcinom predstavlja invazivni karcinom intraduktalnog tipa s tipičnim Paget-ovim stanicama (karakteristične velike, mjehuraste stanice) koji se javlja kao intradermalna lezija u predjelu bradavice i areole dojke. Najčešći tip je duktalni karcinom. Kada je rak otkriven, patolog može reći kojeg je porijekla i da li je invazivan. Invazivni duktalni i lobularni tumori su najčešći tipovi invazivnog raka, oko 90%, i imaju lošiju prognozu. Laboratorijski testovi, npr. testovi na receptore hormona (estrogen i progesteron) mogu pomoći u određivanju da li hormoni pogoduju rastu tumora. Ako pogoduju, provodi se hormonska terapija kojom zloćudne stanice bivaju lišene estrogena.
Mogu se raditi genske provjere, pa zatim pregled kostiju, jetra ili pluća u slučaju proširenja.
Najznačajniji prognostički čimbenici obuhvaćaju klasične prognostičke čimbenike: TNM-status - veličinu tumora, zahvaćenost limfnih čvorova kao i prisustvo udaljenih metastaza; morfologiju tumora - grading, histološki tip, vaskularnu i limfogenu invaziju; prisustvo streoidnih receptora, kao i starost pacijentice. Noviji prognostički čimbenici razmatraju prisustvo proliferacije, odnosno DNA-ploidije (S-Phase factor, Ki67), EGF-receptora, različitih onkogena i faktora rasta (p53, TGF-beta), kao i proteaza asociranih s tumorima (urokinaza plazminogen aktivator, kathepsin D). Povoljnu prognozu imaju tzv. low-risk pacijentice, kod kojih se radi o histološki diferenciranom karcinomu, s visokim sadržajem steroidnih receptora. Kod negativnih limfnih čvorova 5-godišnje preživljavanje iznosi 80%.

Izbor liječenja ovisi o dobi, menopauzi, općem zdravstvenom stanju, veličini i lokalizaciji tumora, stadiju, laboratorijskim nalazima, veličini dojke. Određivanje stadija bazira se na veličini tumora i tome da li se proširio.

Stadij Promjene
0 Carcinoma in situ
I Tumor je veličine 2 cm ili manji, i nije se proširio.
II Tumor nije pronađen u dojci, ali se proširio na limfne čvorove u području pazuha. ili

Tumor je veličine 2 cm ili manji, i proširio se na limfne čvorove u području pazuha. ili

Tumor je veličine između 2 i 5 cm, i nije se proširio na limfne čvorove u području pazuha.
IIB Tumor je veličine između 2 i 5 cm, i proširio se na limfne čvorove u području pazuha.  ili

Tumor je veći od 5 cm, i nije se proširio na limfne čvorove u području pazuha.
IIIA Tumor je veličine 5 cm ili manji,  s zahvaćenim pazušnim limfnim čvorovima koji se drže jedni za druge ili za okolno tkivo.

Tumor je veći od 5 cm,  s zahvaćenim pazušnim limfnim čvorovima koji se drže jedni za druge ili za okolno tkivo.
IIIB Tumor je bilo koje veličine i proširio se na kožu, stijenku prsnog koša te okolne limfne čvorove pored dojke ili ispod ruke.
IIIC Tumor je bilo koje veličine i proširio se na limfne čvorove pored ključne kosti i blizu vrata, te okolne limfne čvorove pored dojke ili ispod ruke.
IV Tumor se (bez obzira na veličinu) proširio na mjesta udaljena od dojke, primjerice pluća, jetru, kosti ili mozak
                  
Prognoza raka dojke ovisi o veličini primarnog tumora, histološkom tipu (grading), potencijalu rasta i limfogenom metastaziranju. Low-risk pacijentice imaju povoljnu prognozu: u ovim slučajevima se radi o histološki diferenciranom karcinomu, s visokim sadržajem receptora. Ukoliko je karcinom morfološki nediferenciran, prisutno limfogeno širenje (lymphangiosis carcinomatosa), a sadržaj receptora veoma nizak ili negativan, radi se o high-risk pacijenticama. Za razliku od ostalih genitalnih karcinoma, obzirom na veoma spori rast raka dojke, čak 20-35% pacijentica s neliječenim rakom dojke preživljava 5 godina i 3 - 5% pacijentica čak 10 godina. Najvažniji kriterij u prognozi raka dojke je zahvaćenost limfnih čvorova. Ukoliko su limfni čvorovi negativni, 80% pacijentica preživljava 5 godina i 65% pacijentica 10 godina. Prognoza raka dojke se pogoršava s brojem limfnih čvorova zahvaćenih metastazama, pri čemu se kao kritična granica uzima 3 - 5 pozitivnih čvorova.

Ukupno izlječenje od raka dojke mjereno 5-godišnjom stopom preživljavanja iznosi za:

  • stadij I: 70 - 80 %,
  • stadij II: 50 - 70%,
  • stadij III i IV:  20 - 30% ili i manje.
Sa liječenjem se obično započinje nekoliko tjedana nakon dijagnoze. Svoja mišljenja o terapiji mogu dati i onkolog, plastični kirurg, radiolog. Terapija može biti lokalna ili sistemska. Kirurški zahvat i radioterapija su lokalne, dok su kemoterapija, hormonska terapija i biološka terapija sistemske.

Liječenje prema stadiju:

1. Stadiji I i II - rani su stadiji kod kojih se tumor proširio i zahvatio okolno tkivo. Pazušni čvorovi mogu i ne moraju biti zahvaćeni. Kao terapija koristi se kirurški zahvat nakon čega slijedi radioterapija. Obično se uklanjaju i limfni čvorovi. Nakon zahvata može se primijeniti i kemoterapija i/ili hormonska terapija sto se naziva adjuvantno liječenje.

2. Stadij III - tumor je velik i proširio se u pazušne limfne čvorove. Terapija je lokalna (kirurško odstranjivanje i/ili radioterapija). Sistemska terapija je kemoterapija, hormonska ili oboje.
3. Stadij IV - je metastatski tumor koji se proširio i u druge dijelove tijela. Provode se kemoterapija i/ili hormonska terapija kojima se uništavaju zloćudne stanice i kontrolira bolest. Može se izvesti zahvat ili radioterapija zbog ograničavanja tumora u dojci.
Tumor se može ponovo pojaviti unatoč liječenju ako zaostanu zloćudne stanice negdje u tijelu. Većina ih se pojavljuje 2-3 godine nakon liječenja, ali može se pojaviti i nakon više godina.

Operacija

U liječenju raka dojke na prvom mjestu stoji operativni zahvat, pri čemu opsežnost zahvata ovisi o veličini i proširenosti tumora, infiltraciji kože, pokretljivosti tumora prema prsnim mišićima kao i odnosu između veličine tumora i veličine dojke. Iako je preko 90% pacijentica u trenutku postavljanja dijagnoze u operabilnom stadiju, tek u vrlo ranim stadijima - Tis i T1 N0 M0 je operativni zahvat kurativnog karaktera. U izboru operativne tehnike polazna točka je činjenica da je rak dojke u kliničkom stadiju već generalizirano (diseminirano) oboljenje, a stupanj zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova je istodobno i pokazatelj diseminiranosti. Lokalni karcinomatozni rast u dubinu tkiva dojke i zahvaćenost velikog prsnog mišića, kao i bradavice dojke se u poređenju s zahvaćanjem limfnih čvorova dešava daleko sporije, odnosno kasnije. Otuda trend ograničenja radikalnosti operativnog zahvata kod raka dojke i uvođenje tehnika poštednih operacija. Na ovaj način smanjenjem radikalnosti zahvata i individualizacijom terapije s istim terapeutskim učinkom se postižu izuzetno dobri kozmetički rezultati koji smanjuju psihički šok vezan uz dijagnozu raka dojke. Postoji nekoliko tipova zahvata:

1. poštedna operacija kojom se uklanja tumor, ali ne i dojka. Poštedne operacije raka dojke obuhvaćaju zahvate koji se označavaju s tumorektomija (lumpektomija), segmentektomija (Wide Excision), kvadrantektomija (Wedge Excision) i subkutana mastektomija.  U poštednoj operaciji kirurg odstranjuje tumor u dojci i okolno tkivo oko tumora. Također uklanja limfne čvorove iz odgovarajuće pazušne jame (limfadenektomija). U novije vrijeme se s vrlo dobrim rezultatima primjenjuje tehnika odstranjenja "sentinel node" - prvog limfnog čvora koji prima kontrastno sredstvo ubrizgano u ležište tumora. U slučaju negativnog nalaza, odnosno odsustva metastaza u "sentinel node", operativni zahvat se s ovim završava, i obrnuto, kod metastatske zahvaćenosti "sentinel node" otklanjanju se i ostali limfni čvorovi aksile. Poštedni operativni zahvati su metoda izbora u liječenju prekanceroza (DCIS i CLIS). Ovisno o izboru metode, kao i vrsti preinvazivnog raka dojke ovisiti će dodatni (adjuvantni) postupci. Ukoliko postoperativni histološki nalaz pokazuje invazivnu formu raka dojke liječenje se obvezatno nastavlja zračenjem - adjuvantna radioterapija. Pri tome se kod negativnih limfnih čvorova i T1-2 zrači ležište tumora: dojka i stijenka prsnog koša; a ukoliko su limfni čvorovi pozitivni neophodno je ozračiti i regionalne limfne putove. Kod medijalne lokalizacije tumora ozračuju se parasternalni limfni putovi, a kod nedovoljne radikalnosti zahvata dodatno se ozračuje aksila (pazušna jama).

2. mastektomija, operacija gdje se uklanja dojka. Primjenjuje se kod uznapredovalih stadija raka dojke, nepovoljne lokalizacije ili nesrazmjere između veličine tumora i veličine dojke. I ovdje se prema stupnju radikalnosti razlikuje nekoliko zahvata. Najčešće korišteni zahvat i standardna operacija uznapredovalog raka dojke je ograničena radikalna mastektomija s aksilarnom limfonodektomijom. Kod ove operacije odstranjuje se dojka u cijelosti kao i površinski slojevi pektoralne fascije uz limfne čvorove pripadajuće aksile. Modificirana radikalna mastektomija Patey podrazumijeva odstranjenje dojke u cijelosti s odstranjenjem malog prsnog mišića i aksilarnih limfnih čvorova i često i tkivo koje prekriva prsne mišiće. Manji od dva prsna mišića može se također ukloniti (slika 2).
totalmastectomy


  • Kod klasične radikalne mastektomije Rotter-Halsted uz dojku, mali prsni mišić i aksilarnu limfonodektomiju, odstranjuje se i veliki prsni mišić i nešto masnog tkiva i kože. Ova se operacija danas rijetko izvodi. Ukoliko se radi o radikalnoj mastektomiji i stadijima T1-2 nije potrebno daljnje liječenje, dok se u stadijima T3-4 primjenjuje adjuvantno zračenje (dojka, prsni koš). Kod zahvaćenosti limfnih čvorova dodatno se ozračuju i limfni putovi. Rekonstrukcija dojke često se provodi za vrijeme ili nakon operacije. U većini slučajeva, kirurg također uklanja limfne čvorove pazušne jame, da se utvrdi jesu li zloćudne stanice invadirale limfni sustav.

Radioterapija

Radijacijska terapija raka dojke - zračenje, služi lokoregionalnom saniranju i uvijek je adjuvantnog ili neoadjuvantnog karaktera. I dok je zračenje obligatni dio svih poštednih operativnih postupaka u liječenju raka dojke, nakon radikalnih operativnih zahvata primjenjuje se samo kod uznapredovalih slučajeva: T3-4, odnosno ako su zahvaćeni limfni putovi. Standardna doza koja se primjenjuje iznosi 40 - 50 Gy, primjenjuje se frakcionirano, po pravilu 5x2 Gy tjedno. Terapija zračenjem snižava rizik javljanja recidiva kod poštednih operativnih zahvata s 40% na 5 - 10 %, odnosno kod radikalnih operacija s 15% na 5%. S radijacijskom terapijom započinje se po zarastanju kirurške rane, najčešće 2 - 4 tjedna nakon operacije. Neoadjuvantno zračenje primjenjuje se u vidu preoperativnog zračenja kod inoperabilnih slučajeva, kako bi se veličina tumora smanjila i omogućio kirurški zahvat. Može se raditi o vanjskoj radioterapiji pomoću uređaja ili o unutarnjoj, gdje se u dojku stavljaju plastične cjevčice koje sadržavaju radioaktivni materijal.
Vanjska radioterapija provodi se 5 dana u tjednu kroz period od nekoliko tjedana. Kod unutarnje je pacijent hospitaliziran. Prije zahvata može se primijeniti sama ili u kombinaciji sa kemoterapijom i hormonskom terapijom sa svrhom uništavanja zloćudnih stanica i smanjenja tumora. Provodi se u slučajevima kada je tumor velik i teško ga je ukloniti.

Kemoterapija

Kemoterapija posjeduje visoku vrijednost u okviru medikamentoznog liječenja raka dojke. Najčešće primjenjivane sheme su CMF shema (ciklofosfamid, metotrexat, fluorouracil) kada se primjenjuje 6 ciklusa kemoterapije svaka 4 tjedna i AC shema (adriamicin, ciclofosfamid) u vidu 4 ciklusa kemoterapije svaka 3 tjedna. Koncept sistemne adjuvantne kemoterapije zasniva se na spoznaji da je uspjeh liječenja raka dojke ovisan ne samo o izvrsnim rezultatima lokalnih metoda liječenja (operacija i zračenje), nego i o ranom sprječavanju diseminacije bolesti. Postoperativnom polikemoterapijom uništavaju se prije svega okultne mikrometastaze. Znanstvene studije ukazuju da je adjuvantna kemoterapija osobito učinkovita kod premenopauzalnih pacijentica s rakom dojke, neovisno o receptorskom statusu, te kod postmenopauzalnih pacijentica s negativnim receptorima.

Hormonska terapija

Hormonska terapija uskraćuje zloćudnim stanicama hormone koji su im potrebni za rast. Rak dojke spada u hormonski ovisne tumore, te osobito mjesto u liječenju uznapredovalih formi, recidiva i metastaza nalazi endokrina terapija. Indikacije za endokrinu terapiju izvode se iz prisustva estrogenskih i progesteronskih receptora u tumorskom tkivu. Oko 60 - 70% slučajeva raka dojke sadrže estrogenske receptore u srednjoj ili velikoj mjeri i stoga reagiraju na endokrinu - antiestrogensku terapiju. Razlikuju se ablativna i aditivna hormonska terapija. Ablativna endokrina terapija podrazumijeva odstranjenje jajnike (ovarektomija) u premenopauzi. Sličan učinak ima terapija s GnRH analozima (Zoladex, Enantone) - kemijska ovarektomija. Aditivna hormonska terapija podrazumijeva primjenu odgovarajućih hormonskih lijekova: antiestrogenskih hormona (tamoxifen), gestagena ili inhibitora aromataze (kemijska adrenalektomija). Antiestrogenska terapija (tamoxifen) se primjenjuje kod svih pacijentica u starijoj životoj dobi (senij), kao i kod receptor pozitivnih pacijentica u postmenopauzi. Najnoviji znanstveni radovi ukazuju na prednost inhibitora aromataze (letrozol) nad tamoksifenom.

Biološka terapija

Biološka terapija oblik je liječenja koji jaca prirodnu obranu organizma od raka. Npr. Herceptin je monoklonalno protutijelo koje pogađa stanice raka dojke koje sadržavaju protein-receptor za ljudski epidermalni faktor rasta. Blokirajući receptor, usporava se i zaustavlja rast ovih stanica.